p53基因联合支气管动脉化疗治疗中晚期肺癌
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参见附件(3317kb)。
p53基因联合支气管动脉化疗治疗中晚期肺癌
四川大学华西医院放射科 官泳松* 刘源 贺庆 李肖 孙龙
摘 要：目的 探讨瘤内注射或经支气管动脉灌注p53基因联合支气管动脉灌注化疗(BAI)治疗中晚期肺癌的安全性和疗效。方法 经病理证实的中晚期肺癌11例，首先在CT引导下经皮穿刺瘤内注射或经支气管动脉灌注p53基因，3～4天后，行BAI灌注化疗药物。治疗后随访1～4月，常规行螺旋CT复查评价治疗效果。结果 全部11例患者均完成上述治疗。p53 治疗后5例出现发热(38～40℃)，未观察到基因药物的其它副作用。无严重的操作有关并发症出现。总有效率90.7%(10/11)，其中1例肺部肿块消失，3例肺部肿块缩小，3例纵隔淋巴结缩小，1例胸水减少，10例有不同程度症状缓解。结论 本研究结果初步显示，作为肿瘤综合治疗的一部分，p53基因治疗与BAI联合应用，是一种安全、有效的治疗中晚期肺癌的方法。
关键词：肺癌；基因治疗；支气管动脉灌注化疗术
对于不能手术切除的中晚期肺癌，常用的治疗方法有介入性动脉灌注化疗、全身化疗、局部放疗、生物治疗等。基因治疗，作为一种新的肿瘤治疗方法，现已在临床得到初步应用。作者对11例中晚期肺癌进行了p53基因联合支气管动脉灌注化疗(Bronchial Artery Infusion, BAI)。现就这种方法的安全性、疗效进行探讨。
一.材料与方法
1.1 临床资料
2004年1月～2004年7月在华西医院接受p53基因联合BAI治疗的全部11例中晚期肺部肿瘤患者，男性9例，女性2例，年龄39～80岁，中位年龄57岁。全部病例均经纤维支气管镜或经皮穿刺肺活检证实为恶性肿瘤，其中鳞癌5例，腺癌5例，小细胞癌1例；中央型4例，周围型7例，其中5例有肺门或纵隔淋巴结转移，1例右锁骨上淋巴结转移。主要症状为咳嗽、咯血和胸痛。
1.2 方法
全部患者均先行p53基因(今又生，深圳赛百诺公司)治疗，3～4天后行BAI，治疗完成后随访1～4月，常规行螺旋CT复查比较病灶大小，评价治疗效果。
治疗前首先分析患者的胸部CT资料。病灶较大易于经皮穿刺者，采用CT引导细针穿刺瘤内多点注射的方法导入p53基因：患者仰卧或俯卧于扫描床，按2.5mm层厚、3mm间距进行穿刺前扫描，选择较大病灶层面，避开肋骨或肩胛骨的阻挡，于体表皮肤定位、常规消毒麻醉后，沿穿刺点垂直或倾斜进针，再次扫描证实针尖位于肿块内时，用注射器于瘤内多点注射p53基因生理盐水溶液(1支p53注射液用1ml生理盐水稀释)。多个病灶或靠近肺门不易穿刺者，则采用经支气管动脉灌注p53基因：对靶血管造影证实为肿瘤供血动脉后，经导管注射p53基因生理盐水溶液，并用生理盐水冲洗导管。
瘤内注射或经支气管动脉灌注基因后3～4天，常规行BAI：局麻下经一侧股动脉作改良法Seldinger插管，置入5～6F导管鞘，引入RLG型5F导管，在电视透视下行选择性插管，将导管插入支气管动脉主干或肋间支气管动脉干后，以每秒2～3ml的流率，注入造影剂6～8ml，连续摄像10～20s，共20～25帧，复习造影资料，确认所选择血管为肺癌病灶的供血动脉后，经导管缓慢注入顺铂100mg，5-Fu 1.0g或/和足叶乙苷200mg。
随访1～4个月，螺旋CT复查比较病灶大小，评价治疗效果。疗效判定参照全国抗癌药物研究协作会议制定的抗肿瘤药物疗效通用标准[1]，分为完全缓解(CR)：肉眼所见肿瘤完全消失；部分缓解(PR)：肿瘤体积减小50%以上；稳定(SD)：肿瘤体积减小或增大不足25%；病变进展(PD)：肿瘤体积增大超过25%或出现新的病灶。
二.结果
本组11例中，7例经皮穿刺瘤内注射p53基因，其中1例同时对左锁骨上转移之淋巴结进行注射，4例通过支气管动脉灌注，基因用量为1～4×1012 VP(病毒颗粒)。术后1例出现气胸，其余无操作相关并发症。术后1～2天内，5例(45%)出现发热，体温在38～40℃之间，给予常规对症降温处理，其中1例予以地塞米松5mg加入5%糖盐水500ml中静脉滴注，体温均降至正常。BAI术中及术后，7例患者出现刺激性咳嗽、胸背部疼痛，经对症治疗后消失。治疗结束后全部患者随访1～4个月，结果示1例肺部肿块消失，3例肺部肿块缩小，3例纵隔淋巴结缩小，1例胸水减少，10例咳嗽、咯血、胸痛、气紧症状均有不同程度缓解，总有效率90.7%(10/11)。其中CR 1例、PR 5例、SD 4例、PD 1例。(图1-3)
图1. 右上叶中央型鳞癌伴纵隔淋巴结转移。
纵隔淋巴结显著增大，压迫气管、食管，推压周围结构(图1-①)；p53基因灌注联BAI治疗后1月复查，纵隔淋巴结显著缩小(图1-②)。
图2. 左下肺鳞癌
左主支气管后方肿瘤病灶(图2-③)；CT引导下细针穿刺左肺门病灶瘤内注射p53基因(图2-④)；基因联合BAI治疗2月后复查，左肺门病灶消失(图2-⑤)；箭头示穿刺针。
图3. 右肺中央型肺癌(低分化腺癌)
右侧胸腔少到中等量积液(图3-⑥)；经胸腔内注射p53基因和BAI治疗后1月复查，胸水明显吸收(图3-⑦)。
三.讨论
美国科学家迈克尔·布莱泽于1968年首次提出基因治疗的概念。1990年，美国国立卫生研究院(NIH)的Blease等将腺苷脱氨酶(Adenosine deaminase, ADA)基因导入因该酶缺乏而患先天免疫缺陷症的儿童的外周血淋巴细胞内，由此开始了最早的基因治疗。目前，基因治疗已从单基因遗传病扩展到AIDS、恶性肿瘤等疾病的治疗，临床试验近600个，已有5000余人接受了基因治疗的试验[2]。
人类p53肿瘤抑制基因定位于17号染色体的短臂(17p13.1)，全长约20kb，因其编码的蛋白质的分子量为53kD而得名。P53蛋白的生物学功能包括抑制细胞增殖、促进DNA损伤的修复、诱导细胞雕亡、诱导分化发育。p53基因丢失被认为与肿瘤细胞的凋亡调控信号的缺乏及其无限增殖和转移复发有关，现已发现人类肿瘤约50%以上含有突变型的P53基因[3]。在肺癌中，p53的突变率据报导在60%(36/60)左右[4]，许多研究发现野生型p53导入肿瘤后，对肿瘤的生长有抑制作用，可导致肿瘤消退；与放疗或化疗合用，能恢复耐药肿瘤对化疗、放疗的敏感性，并降低放疗化疗的毒性[5,6]。
今又生(Gendicine，深圳赛百诺公司)，即重组人p53基因腺病毒注射液，是全球首例基因治疗药物。作为肿瘤特异性广谱抗癌药物，它为临床肿瘤治疗提供了一种新的安全有效的方法。今又生由腺病毒载体和p53肿瘤抑制基因两部分组成，腺病毒作为基因载体，将p53基因送入靶细胞内后大量表达P53蛋白，特异性引起肿瘤细胞凋亡坏死，并刺激机体免疫反应，特异性杀灭肿瘤细胞。今又生进入体内3小时后，p53基因开始表达，生成P53蛋白，第三天达高峰，第五天降至30%。由于许多化疗药物是通过破坏肿瘤细胞基因组DNA结构或阻断基因表达过程来发挥其抗癌作用的 ......
p53基因联合支气管动脉化疗治疗中晚期肺癌
四川大学华西医院放射科 官泳松* 刘源 贺庆 李肖 孙龙
摘 要：目的 探讨瘤内注射或经支气管动脉灌注p53基因联合支气管动脉灌注化疗(BAI)治疗中晚期肺癌的安全性和疗效。方法 经病理证实的中晚期肺癌11例，首先在CT引导下经皮穿刺瘤内注射或经支气管动脉灌注p53基因，3～4天后，行BAI灌注化疗药物。治疗后随访1～4月，常规行螺旋CT复查评价治疗效果。结果 全部11例患者均完成上述治疗。p53 治疗后5例出现发热(38～40℃)，未观察到基因药物的其它副作用。无严重的操作有关并发症出现。总有效率90.7%(10/11)，其中1例肺部肿块消失，3例肺部肿块缩小，3例纵隔淋巴结缩小，1例胸水减少，10例有不同程度症状缓解。结论 本研究结果初步显示，作为肿瘤综合治疗的一部分，p53基因治疗与BAI联合应用，是一种安全、有效的治疗中晚期肺癌的方法。
关键词：肺癌；基因治疗；支气管动脉灌注化疗术
对于不能手术切除的中晚期肺癌，常用的治疗方法有介入性动脉灌注化疗、全身化疗、局部放疗、生物治疗等。基因治疗，作为一种新的肿瘤治疗方法，现已在临床得到初步应用。作者对11例中晚期肺癌进行了p53基因联合支气管动脉灌注化疗(Bronchial Artery Infusion, BAI)。现就这种方法的安全性、疗效进行探讨。
一.材料与方法
1.1 临床资料
2004年1月～2004年7月在华西医院接受p53基因联合BAI治疗的全部11例中晚期肺部肿瘤患者，男性9例，女性2例，年龄39～80岁，中位年龄57岁。全部病例均经纤维支气管镜或经皮穿刺肺活检证实为恶性肿瘤，其中鳞癌5例，腺癌5例，小细胞癌1例；中央型4例，周围型7例，其中5例有肺门或纵隔淋巴结转移，1例右锁骨上淋巴结转移。主要症状为咳嗽、咯血和胸痛。
1.2 方法
全部患者均先行p53基因(今又生，深圳赛百诺公司)治疗，3～4天后行BAI，治疗完成后随访1～4月，常规行螺旋CT复查比较病灶大小，评价治疗效果。
治疗前首先分析患者的胸部CT资料。病灶较大易于经皮穿刺者，采用CT引导细针穿刺瘤内多点注射的方法导入p53基因：患者仰卧或俯卧于扫描床，按2.5mm层厚、3mm间距进行穿刺前扫描，选择较大病灶层面，避开肋骨或肩胛骨的阻挡，于体表皮肤定位、常规消毒麻醉后，沿穿刺点垂直或倾斜进针，再次扫描证实针尖位于肿块内时，用注射器于瘤内多点注射p53基因生理盐水溶液(1支p53注射液用1ml生理盐水稀释)。多个病灶或靠近肺门不易穿刺者，则采用经支气管动脉灌注p53基因：对靶血管造影证实为肿瘤供血动脉后，经导管注射p53基因生理盐水溶液，并用生理盐水冲洗导管。
瘤内注射或经支气管动脉灌注基因后3～4天，常规行BAI：局麻下经一侧股动脉作改良法Seldinger插管，置入5～6F导管鞘，引入RLG型5F导管，在电视透视下行选择性插管，将导管插入支气管动脉主干或肋间支气管动脉干后，以每秒2～3ml的流率，注入造影剂6～8ml，连续摄像10～20s，共20～25帧，复习造影资料，确认所选择血管为肺癌病灶的供血动脉后，经导管缓慢注入顺铂100mg，5-Fu 1.0g或/和足叶乙苷200mg。
随访1～4个月，螺旋CT复查比较病灶大小，评价治疗效果。疗效判定参照全国抗癌药物研究协作会议制定的抗肿瘤药物疗效通用标准[1]，分为完全缓解(CR)：肉眼所见肿瘤完全消失；部分缓解(PR)：肿瘤体积减小50%以上；稳定(SD)：肿瘤体积减小或增大不足25%；病变进展(PD)：肿瘤体积增大超过25%或出现新的病灶。
二.结果
本组11例中，7例经皮穿刺瘤内注射p53基因，其中1例同时对左锁骨上转移之淋巴结进行注射，4例通过支气管动脉灌注，基因用量为1～4×1012 VP(病毒颗粒)。术后1例出现气胸，其余无操作相关并发症。术后1～2天内，5例(45%)出现发热，体温在38～40℃之间，给予常规对症降温处理，其中1例予以地塞米松5mg加入5%糖盐水500ml中静脉滴注，体温均降至正常。BAI术中及术后，7例患者出现刺激性咳嗽、胸背部疼痛，经对症治疗后消失。治疗结束后全部患者随访1～4个月，结果示1例肺部肿块消失，3例肺部肿块缩小，3例纵隔淋巴结缩小，1例胸水减少，10例咳嗽、咯血、胸痛、气紧症状均有不同程度缓解，总有效率90.7%(10/11)。其中CR 1例、PR 5例、SD 4例、PD 1例。(图1-3)
图1. 右上叶中央型鳞癌伴纵隔淋巴结转移。
纵隔淋巴结显著增大，压迫气管、食管，推压周围结构(图1-①)；p53基因灌注联BAI治疗后1月复查，纵隔淋巴结显著缩小(图1-②)。
图2. 左下肺鳞癌
左主支气管后方肿瘤病灶(图2-③)；CT引导下细针穿刺左肺门病灶瘤内注射p53基因(图2-④)；基因联合BAI治疗2月后复查，左肺门病灶消失(图2-⑤)；箭头示穿刺针。
图3. 右肺中央型肺癌(低分化腺癌)
右侧胸腔少到中等量积液(图3-⑥)；经胸腔内注射p53基因和BAI治疗后1月复查，胸水明显吸收(图3-⑦)。
三.讨论
美国科学家迈克尔·布莱泽于1968年首次提出基因治疗的概念。1990年，美国国立卫生研究院(NIH)的Blease等将腺苷脱氨酶(Adenosine deaminase, ADA)基因导入因该酶缺乏而患先天免疫缺陷症的儿童的外周血淋巴细胞内，由此开始了最早的基因治疗。目前，基因治疗已从单基因遗传病扩展到AIDS、恶性肿瘤等疾病的治疗，临床试验近600个，已有5000余人接受了基因治疗的试验[2]。
人类p53肿瘤抑制基因定位于17号染色体的短臂(17p13.1)，全长约20kb，因其编码的蛋白质的分子量为53kD而得名。P53蛋白的生物学功能包括抑制细胞增殖、促进DNA损伤的修复、诱导细胞雕亡、诱导分化发育。p53基因丢失被认为与肿瘤细胞的凋亡调控信号的缺乏及其无限增殖和转移复发有关，现已发现人类肿瘤约50%以上含有突变型的P53基因[3]。在肺癌中，p53的突变率据报导在60%(36/60)左右[4]，许多研究发现野生型p53导入肿瘤后，对肿瘤的生长有抑制作用，可导致肿瘤消退；与放疗或化疗合用，能恢复耐药肿瘤对化疗、放疗的敏感性，并降低放疗化疗的毒性[5,6]。
今又生(Gendicine，深圳赛百诺公司)，即重组人p53基因腺病毒注射液，是全球首例基因治疗药物。作为肿瘤特异性广谱抗癌药物，它为临床肿瘤治疗提供了一种新的安全有效的方法。今又生由腺病毒载体和p53肿瘤抑制基因两部分组成，腺病毒作为基因载体，将p53基因送入靶细胞内后大量表达P53蛋白，特异性引起肿瘤细胞凋亡坏死，并刺激机体免疫反应，特异性杀灭肿瘤细胞。今又生进入体内3小时后，p53基因开始表达，生成P53蛋白，第三天达高峰，第五天降至30%。由于许多化疗药物是通过破坏肿瘤细胞基因组DNA结构或阻断基因表达过程来发挥其抗癌作用的 ......
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