序贯放化疗疗法与同期放化疗疗法治疗非小细胞肺癌的临床研究
摘 要：目的：探讨长春瑞滨配伍顺铂化疗和放疗同步与序贯治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和不良反应。方法：经病理和细胞学证实的80例晚期非小细胞肺癌患者，既往未进行化疗和放疗，随机分为两组，均给予紫杉醇和顺铂的方案分别行同时、序贯化放疗。对比两组疗效及不良反应，并随访生存期。结果：同步组CR10例(25.0%)，PR20例(50.0%)，总有效率(CR+PR)75.0%，NC和PD10例(25.0%)；序贯组CR3例(7.5%)，PR15例(37.5%)，总有效率(CR+PR)45.0%，NC和PD22例(55.0%)，两组比较差异有显著性(P<0.05)。毒副作用主要表现为骨髓抑制和胃肠反应，肝功、神经系统毒性及过敏等不良反应发生，两组无统计学差异(P>0.05)。结论：放疗同步化疗治疗晚期非小细胞肺癌有优于序贯放化疗的趋势，两种方法毒性差异不明显。
关键词：非小细胞肺癌；放射疗法；药物治疗
中图分类号：R730.58文献标识码：A文章编号：1673-2197(2008)09-0053-02
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1 资料与方法
1.1 临床资料
80例入组患者通过随机表抽签法随机分为2组。A组(同期放化疗组)：40例，男性31例，女性9例；中位年龄62岁(37~75岁)；ⅢA期29例，ⅢB期11例；鳞癌22例，腺癌16例，未分型2例。B组(序贯放化疗组)：40例，男性32例，女性8例；位年龄64岁(42~75岁)；ⅢA期30例，ⅢB期10例；鳞癌20例，腺癌17例，未分型3例。两组病例基本情况经χ2检验差异无统计学意义。
1.2 入组标准
①病理或细胞学证实为ⅢA期(T1~3N2M0)或ⅢB期(T1~3N3M0，T4N2~3M0，非恶性胸腔积液)非小细胞肺癌，年龄≤75岁，PS(ECOG)0或1，体重减轻≤5%，无严重心肺肝肾骨髓功能损伤，有可测量或可评价的病灶，本人及家属同意，为不能手术的初治患者；②治疗前检查：血常规，生化检查，EKG，胸部CT，肺FDG扫描，脑CT或MRI，腹盆腔B超和/或腹部CT，骨ECT等。
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1.3 治疗方法
(1)放疗：采用三维立体适形放疗，进行常规分割：200cGy/f，1次/d，每周5次，总量60GY；放疗计划用TPS系统将胸部强化CT图像进行三维重建后，以原发灶及肺门、纵隔转移淋巴结为GTV进行射野设计，每个靶区平均设3~4个野；放射剂量以90%等剂量曲线为参考曲线，最高剂量不超过110%。
(2)化疗方法：化疗是长春瑞滨(NVB)25mg/m2，第1天、8d，快速滴注，用药前后各静冲地塞米松5mg，用药后给予生理盐水250~500mL静脉滴注，以冲洗血管，减少静脉炎的发生；第1天，卡铂350mg/m2，每4周重复。同步治疗组自放射治疗开始的第1周、4周、8周、12周给予化疗；序贯治疗组化疗4周期结束后开始放射治疗。全部患者治疗期间均给予对症支持治疗，定期复查血常规、肝肾功能和电解质，必要时给予重组人粒细胞集落刺激因子治疗。期间注意观察血压、心率、呼吸变化，并行心电监护。化疗期间常规补液、保肝、利尿，并适当使用止吐药。
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1.4 疗效观察及毒性评定
按WHO肿瘤疗效评价标准评价近期疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(SD)、进展(PD)。放疗和化疗毒副反应按WHO肿瘤治疗毒性反应标准评价，分0~Ⅳ度。2组病例均在治疗完成后4周评价疗效，以治疗前、治疗后4周胸部CT影像资料进行对比分析评价近期疗效。生存期以治疗开始第1天至死亡或末次随诊时间计算。
2 结果
2.1 近期疗效及生存率
治疗结束后，同步组CR10例(25.0%)，PR20例(50.0%)，总有效率(CR+PR)75.0%，NC和PD10例(25.0%)；序贯组CR5例(12.5%)，PR13例(32.5%)，总有效率(CR+PR)45.0%，NC和PD22例(55.0%)，两组比较差异有显著性(P<0.05)。治疗所需的总时间同步组平均为84d，序贯组平均为140d，前者明显少于后者，两者比较差异有显著性(P<0.05)。1年生存率同步组与序贯组分别分75.0%和52.5%，两者比较差异有显著性(P<0.05)，远期疗效在继续观察之中。
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2.2 两组毒副作用比较
毒副作用主要表现为骨髓抑制和胃肠反应，肝功、神经系统毒性及过敏等不良反应发生率均极低且未影响治疗。白细胞下降同步治疗组发生率为65.0%(26/40)，序贯治疗组为55.0%(22/40)，未出现Ⅳ度反应情况，两组无显著性差异(P>0.05)，在G-CSF支持治疗下均能完成治疗。食管炎同步组发生率50.0%(20/40)与序贯组45.0%(18/40)相比发生率较高，但无显著性差异(P>0.05)。厌食、恶心呕吐同步组发生率为30.0%(12/40)，与序贯组22.5%(9/40)比较发生率较高，但无显著性差异(P>0.05)。放射性肺炎同步组发生率为25.0%(10/40)，与序贯组20.0%(8/40)比较发生率较高，但两组间无显著性差异(P>0.05)。
3 讨论
晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗失败的主要原因为局部复发和远处转移，放射治疗和化疗联合应用的主要依据是两者单独治疗NSCLC的疗效不佳，但两者失败的原因不同，放疗无法控制远处转移，化疗控制不了大体积的局部肿瘤。直到今天Ⅳ期或有恶性胸水的ⅢB期患者都被认为是无法治愈的[1，2]。目前，对晚期非小细胞肺癌的治疗仍属于姑息治疗，处在研究阶段，尚无标准化治疗。
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1995年一些学者发表了数个探讨同步化放疗和序贯化放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的临床随机对照研究[3]，711例的研究结果显示，同期化放疗的效果要优于序贯化放疗(RR0.86，95%CI 0.78~0.95，P=0.003)。但同期化放疗的急性放射性食管炎(3度以上)更为常见(17%~26% vs 0%~4%，RR6.77，P=0.00001)。病人的依从性较差，更为重要的是，同期化放疗这一治疗模式尚有许多问题未能明确，包括什么是化放同期治疗的最好联合方法(如放疗期间的化疗是每天、每周、还是每3周进行)、什么是化放同期治疗时的化疗药物和合适剂量、化放同期治疗时的最佳放疗分割剂量及其总剂量、什么是最佳的放疗技术(如放疗的范围)、如何有效地处理急性放射性食管炎和贫血等等。因此，专家组仍然推荐序贯化放疗作为临床实践中局部晚期非小细胞肺癌的标准治疗方案[4]。
但本文的研究结果显示同步组治疗在对肿瘤治疗的有效率高于序贯组，治疗时间也明显少于序贯组，生存方面亦优于序贯组。同步放化疗的优点在于：①相互协同作用，化疗药物能提高肿瘤细胞对放疗的敏感性，放疗也可增强化疗药物的细胞毒性，从而增强了对局部肿瘤的杀伤作用，避免了肿瘤细胞在放疗后的加速再增殖；②理论上还可通过化疗杀灭业已存在的微小隐匿转移灶，降低远处转移率；③与放化疗序贯进行相比，同步放化疗使总疗程缩短，从而提高生活质量，节省治疗经费[5]。但这种方案亦存在毒性叠加的可能性，包括骨髓抑制、放射性食管炎及放射性肺炎等。虽然不良反应同步组的病人稍重，但由于集落刺激因子、中枢性止吐等药物的出现，经对症治疗后均能耐受而顺利完成治疗，故作者认为放化疗同步治疗缩短了治疗周期，延长了患者的无瘤或低肿瘤负荷生存期，更有利于控制肿瘤生长，同时患者住院周期缩短，更有利于其康复和减少经济负担。
, 百拇医药
参考文献：
[1] Ginsberg RJ，Vokes EE，Rosenzweig K. Non-small-cell lung cancer. De Vita VT，Hellman S，Rosenberg SA. Cancer：Principles and Practice of Oncology[M]. 6thed，Philadel- phia：Lippin-cottRaven Co，2001：925-983.
[2] Socinski MA，Morris DE，Masters GA，et al. Chemothera-peutic management of stageⅣnon-small-cell lung cancer[J].Chest，2003，123：226-243.
[3] Curran WJ，Scell CB，Langer CJ，et al. Long-term benefit is observed in a phaseⅢcomparsion of sequential vs concurrent chemoradiation for patients with unresected stageⅢNSCLC：RTOG 9410[J].Proc Am Soc Clin Oncol，2003，(22)：621.
, http://www.100md.com
[4] Zatloukal P，Prtmzelka L，Zemanova M，et al. Concurrent versus sequential chemo-radiotherapy with cisplatin and vin- brelhine in locally advanced non-small cell lung cancer：a ran- domized study[J].Lung Cancer，2004，46(1)：87-98.
[5] 吴一龙，蒋国梁，廖美琳，等.局部晚期非小细胞肺癌化放疗共识[J].循证医学，2005，5(3)：186-188.
(责任编辑：王尚勇), 百拇医药(朱 礼 吴 荣)
关键词：非小细胞肺癌；放射疗法；药物治疗
中图分类号：R730.58文献标识码：A文章编号：1673-2197(2008)09-0053-02
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1 资料与方法
1.1 临床资料
80例入组患者通过随机表抽签法随机分为2组。A组(同期放化疗组)：40例，男性31例，女性9例；中位年龄62岁(37~75岁)；ⅢA期29例，ⅢB期11例；鳞癌22例，腺癌16例，未分型2例。B组(序贯放化疗组)：40例，男性32例，女性8例；位年龄64岁(42~75岁)；ⅢA期30例，ⅢB期10例；鳞癌20例，腺癌17例，未分型3例。两组病例基本情况经χ2检验差异无统计学意义。
1.2 入组标准
①病理或细胞学证实为ⅢA期(T1~3N2M0)或ⅢB期(T1~3N3M0，T4N2~3M0，非恶性胸腔积液)非小细胞肺癌，年龄≤75岁，PS(ECOG)0或1，体重减轻≤5%，无严重心肺肝肾骨髓功能损伤，有可测量或可评价的病灶，本人及家属同意，为不能手术的初治患者；②治疗前检查：血常规，生化检查，EKG，胸部CT，肺FDG扫描，脑CT或MRI，腹盆腔B超和/或腹部CT，骨ECT等。
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1.3 治疗方法
(1)放疗：采用三维立体适形放疗，进行常规分割：200cGy/f，1次/d，每周5次，总量60GY；放疗计划用TPS系统将胸部强化CT图像进行三维重建后，以原发灶及肺门、纵隔转移淋巴结为GTV进行射野设计，每个靶区平均设3~4个野；放射剂量以90%等剂量曲线为参考曲线，最高剂量不超过110%。
(2)化疗方法：化疗是长春瑞滨(NVB)25mg/m2，第1天、8d，快速滴注，用药前后各静冲地塞米松5mg，用药后给予生理盐水250~500mL静脉滴注，以冲洗血管，减少静脉炎的发生；第1天，卡铂350mg/m2，每4周重复。同步治疗组自放射治疗开始的第1周、4周、8周、12周给予化疗；序贯治疗组化疗4周期结束后开始放射治疗。全部患者治疗期间均给予对症支持治疗，定期复查血常规、肝肾功能和电解质，必要时给予重组人粒细胞集落刺激因子治疗。期间注意观察血压、心率、呼吸变化，并行心电监护。化疗期间常规补液、保肝、利尿，并适当使用止吐药。
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1.4 疗效观察及毒性评定
按WHO肿瘤疗效评价标准评价近期疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(SD)、进展(PD)。放疗和化疗毒副反应按WHO肿瘤治疗毒性反应标准评价，分0~Ⅳ度。2组病例均在治疗完成后4周评价疗效，以治疗前、治疗后4周胸部CT影像资料进行对比分析评价近期疗效。生存期以治疗开始第1天至死亡或末次随诊时间计算。
2 结果
2.1 近期疗效及生存率
治疗结束后，同步组CR10例(25.0%)，PR20例(50.0%)，总有效率(CR+PR)75.0%，NC和PD10例(25.0%)；序贯组CR5例(12.5%)，PR13例(32.5%)，总有效率(CR+PR)45.0%，NC和PD22例(55.0%)，两组比较差异有显著性(P<0.05)。治疗所需的总时间同步组平均为84d，序贯组平均为140d，前者明显少于后者，两者比较差异有显著性(P<0.05)。1年生存率同步组与序贯组分别分75.0%和52.5%，两者比较差异有显著性(P<0.05)，远期疗效在继续观察之中。
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2.2 两组毒副作用比较
毒副作用主要表现为骨髓抑制和胃肠反应，肝功、神经系统毒性及过敏等不良反应发生率均极低且未影响治疗。白细胞下降同步治疗组发生率为65.0%(26/40)，序贯治疗组为55.0%(22/40)，未出现Ⅳ度反应情况，两组无显著性差异(P>0.05)，在G-CSF支持治疗下均能完成治疗。食管炎同步组发生率50.0%(20/40)与序贯组45.0%(18/40)相比发生率较高，但无显著性差异(P>0.05)。厌食、恶心呕吐同步组发生率为30.0%(12/40)，与序贯组22.5%(9/40)比较发生率较高，但无显著性差异(P>0.05)。放射性肺炎同步组发生率为25.0%(10/40)，与序贯组20.0%(8/40)比较发生率较高，但两组间无显著性差异(P>0.05)。
3 讨论
晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗失败的主要原因为局部复发和远处转移，放射治疗和化疗联合应用的主要依据是两者单独治疗NSCLC的疗效不佳，但两者失败的原因不同，放疗无法控制远处转移，化疗控制不了大体积的局部肿瘤。直到今天Ⅳ期或有恶性胸水的ⅢB期患者都被认为是无法治愈的[1，2]。目前，对晚期非小细胞肺癌的治疗仍属于姑息治疗，处在研究阶段，尚无标准化治疗。
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1995年一些学者发表了数个探讨同步化放疗和序贯化放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的临床随机对照研究[3]，711例的研究结果显示，同期化放疗的效果要优于序贯化放疗(RR0.86，95%CI 0.78~0.95，P=0.003)。但同期化放疗的急性放射性食管炎(3度以上)更为常见(17%~26% vs 0%~4%，RR6.77，P=0.00001)。病人的依从性较差，更为重要的是，同期化放疗这一治疗模式尚有许多问题未能明确，包括什么是化放同期治疗的最好联合方法(如放疗期间的化疗是每天、每周、还是每3周进行)、什么是化放同期治疗时的化疗药物和合适剂量、化放同期治疗时的最佳放疗分割剂量及其总剂量、什么是最佳的放疗技术(如放疗的范围)、如何有效地处理急性放射性食管炎和贫血等等。因此，专家组仍然推荐序贯化放疗作为临床实践中局部晚期非小细胞肺癌的标准治疗方案[4]。
但本文的研究结果显示同步组治疗在对肿瘤治疗的有效率高于序贯组，治疗时间也明显少于序贯组，生存方面亦优于序贯组。同步放化疗的优点在于：①相互协同作用，化疗药物能提高肿瘤细胞对放疗的敏感性，放疗也可增强化疗药物的细胞毒性，从而增强了对局部肿瘤的杀伤作用，避免了肿瘤细胞在放疗后的加速再增殖；②理论上还可通过化疗杀灭业已存在的微小隐匿转移灶，降低远处转移率；③与放化疗序贯进行相比，同步放化疗使总疗程缩短，从而提高生活质量，节省治疗经费[5]。但这种方案亦存在毒性叠加的可能性，包括骨髓抑制、放射性食管炎及放射性肺炎等。虽然不良反应同步组的病人稍重，但由于集落刺激因子、中枢性止吐等药物的出现，经对症治疗后均能耐受而顺利完成治疗，故作者认为放化疗同步治疗缩短了治疗周期，延长了患者的无瘤或低肿瘤负荷生存期，更有利于控制肿瘤生长，同时患者住院周期缩短，更有利于其康复和减少经济负担。
, 百拇医药
参考文献：
[1] Ginsberg RJ，Vokes EE，Rosenzweig K. Non-small-cell lung cancer. De Vita VT，Hellman S，Rosenberg SA. Cancer：Principles and Practice of Oncology[M]. 6thed，Philadel- phia：Lippin-cottRaven Co，2001：925-983.
[2] Socinski MA，Morris DE，Masters GA，et al. Chemothera-peutic management of stageⅣnon-small-cell lung cancer[J].Chest，2003，123：226-243.
[3] Curran WJ，Scell CB，Langer CJ，et al. Long-term benefit is observed in a phaseⅢcomparsion of sequential vs concurrent chemoradiation for patients with unresected stageⅢNSCLC：RTOG 9410[J].Proc Am Soc Clin Oncol，2003，(22)：621.
, http://www.100md.com
[4] Zatloukal P，Prtmzelka L，Zemanova M，et al. Concurrent versus sequential chemo-radiotherapy with cisplatin and vin- brelhine in locally advanced non-small cell lung cancer：a ran- domized study[J].Lung Cancer，2004，46(1)：87-98.
[5] 吴一龙，蒋国梁，廖美琳，等.局部晚期非小细胞肺癌化放疗共识[J].循证医学，2005，5(3)：186-188.
(责任编辑：王尚勇), 百拇医药(朱 礼 吴 荣)